The Cytotoxin-Associated Gene A (CagA) of Helicobacter pylori: the Paradigm of an Oncogenic Virulence Factor

Abstract

Helicobacter pylori is a microaerophilic, spiral-shaped and gram-negative microorganism that produces various virulence factors such as CagA, VacA, urease, and host cells adhesins, which in a synchronous concert, allow H. pylori to colonize and infect the host gastric epithelium. H. pylori infection is associated with some severe side effects in human, such as gastritis, peptic ulcer, non-Hodgkin’s lymphoma and adenocarcinoma. CagA is the most notorious virulence factor of H. pylori. It is known as the first bacterial oncoprotein. The gene encoding CagA is localized on the cag pathogenicity island (cagPAI), a 40kbp DNA segment which also carries genes for the type four secretion system (T4SS) of H. pylori. The interaction of CagA with intracellular partner proteins leads to some irreversible alteration of host cells by increasing cell size, elevating motility, phenomena known as the “hummingbird phenotype”. CagA also disrupts the epithelium apical junctions and thereby destroys the normal epithelial architecture. A tyrosine phosphorylation site, named EPIYA motif, helps CagA to bind to cytosolic proteins in a phosphorylation-dependent manner. CagA is also interacts with host proteins in a phosphorylation-independent fashion, which altogether will assist to develop adenocarcinoma in infected cells. This review summarizes the core data on the structure and function of CagA and its role in conferring the main pathophysiologic effects of H. pylori infection as well as suggesting a therapeutic option for treatment of H. pylori infection based on CagA virulence

Helicobacter pylori – это микроаэрофильная, спиралевидная, грамотрицательная бактерия, которая производит различные факторы вирулентности, такие как CagA, VacA, уреаза, а также адгезины, которые обеспечивают адгезию к клетке-хозяину. Синхронизированное взаимодействие факторов вирулентности позволяет H. pylori колонизировать и инфицировать эпителий желудка хозяина. Инфицирование организма человека H. pylori вызывает ряд побочных эффектов, таких как гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неходжкинская лимфома и аденокарцинома. CagA является наиболее печально известным фактором вирулентности H. pylori и признан первым бактериальным онкогеном. Он расположен на островке патогенности cag (cagPAI) – сегменте ДНК размером 40 т.п.н., который также содержит гены системы секреции четвертого типа (T4SS) H. pylori. Взаимодействие CagA с внутриклеточными белками-партнерами приводит к некоторым необратимым изменениям в клетках хозяина (увеличение их размера, повышение подвижности клеток), а также возникновению в клетках феномена, известного под названием «фенотип колибри». CagA также разрушает соединения в апикальном полюсе эпителиальных клеток, и тем самым разрушает нормальную архитектуру эпителия. Сайт фосфорилирования тирозина, называемый EPIYA мотивы, помогает CagA связываться с цитозольными белками фосфорилированно-зависимым образом. Также CagA может взаимодействовать с белками хозяина фосфорилированно-независимым способом, что в совокупности способствует развитию аденокарциномы в инфицированных клетках. В данном обзоре обобщены основные данные о структуре и функциях CagA, его роли в развитии основных патофизиологических эффектов в результате инфицирования H. pylori, а также о терапевтическом варианте лечения инфекции, вызываемой H. pylori, содержащей CagA фактор вирулентности